Statiner og myoglobin: Hvordan muskelsmerter og muskelsvaghed Fremskridt Hjerte, lunge og nyresvigt

Original: http://people.csail.mit.edu/seneff/statins_muscle_damage_heart_failure.html

af Stephanie Seneff

[email protected]
Januar 28, 2010.

Bemærk: Emnet for dette essay er relateret til min forskning på MIT.

1. Indledning

Statin stofbrug er steget støt i løbet af de sidste årtier, på grund af den udbredte opfattelse, at kolesterol reduktion er et vigtigt skridt i forebyggelsen af ​​hjertesygdomme. Det er ubestrideligt, at statiner er effektive: de kan sænke kolesteroltal fra over 300 db / ml til godt inden for normalområdet i løbet af nogle uger. For en person, der allerede har normalt kolesteroltal, kan statiner drive deres kolesteroltal ned til et niveau, der ikke er set i naturen. Statiner har også vist sig at reducere den relative risiko for hjerteanfald hos mænd i 50’erne med så meget som 30%, men fordi hjerteanfald er relativt sjældent, at denne del af befolkningen, den absolutte risikoreduktion er kun på rækkefølgen af 2%, et punkt, der ofte overses af den person, der behandles.

Alle lægemidler har potentielle bivirkninger, og med ethvert lægemiddel, det er et spørgsmål om afvejning af risici / fordele faktorer til at afgøre, om lægemidlet er berettiget. Statiner har en bemærkelsesværdig varieret sæt af bivirkninger, herunder kognitive og nedsat hukommelse, nedsat libido, og muskelsmerter og muskelsvaghed. De stof fabrikanter hævder, at forekomsten af ​​bivirkninger er relativt sjældne, men ofte bivirkninger ikke vises, før efter flere måneder eller endda år i behandling. I mange af disse tilfælde kan det ikke være indlysende, at statin stof er årsag til problemet. Dette gælder især, fordi disse bivirkninger nemt kan henføres til stigende alder. Faktisk, så jeg vil vise senere, statin bivirkninger kan bedst tolkes som en fremskyndelse af aldringsprocessen.

Efter min mening statin narkotika er aldrig værd at risikoen for deres bivirkninger. Kolesterol er et afgørende næringsstof, uden hvilken pattedyrceller ikke kan overleve, og det er utænkeligt for mig, at lammer kroppens evne til at syntetisere kolesterol nogensinde kan være en god idé. I en fremragende og meget informativ gennemgang artikel offentliggjort i 2009 Wainwright et al. [43] udviklet et stærkt argument, at statin narkotika, ved at nedbryde kolesterol føre til en destabilisering af cellemembraner “fra top til tå.” Dette problem, til gengæld øger risikoen for en lang liste af alvorlige sundhedsmæssige betingelser og sygdomme, herunder diabetes, dissemineret sklerose, kognitive problemer, hæmoragisk slagtilfælde, kræft og endda ALS (amyotrofisk lateral sklerose, også almindeligt kendt som Lou Gehrig sygdom). Deres argumenter bakkes op af henvisninger til 85 peer-reviewede tidsskrift publikationer. Jeg har sagt det i tidligere essays at statiner kan øge risikoen for Alzheimers sygdom, samt sepsis, kræft og hjertesvigt.

De hyppigst rapporterede bivirkninger til statinbehandling er muskelsmerter og muskelsvaghed. Hvis venstre ukontrolleret, kan disse symptomer udvikle sig til rhabdomyolyse (svær muskelskade) og nyresvigt. Muskelsvaghed i lungerne kan føre til åndedrætsbesvær; i hjertet fører til hjertesvigt. Statin brugere er beroliget af deres læge, at de kan standse statinbehandling, hvis deres lever og muskel enzymer stiger for højt. Men i praksis, er det muligt at lide uoprettelig muskelskader (problemet ikke går væk efter statinbehandling er stoppet), og dette kan ske, selv når enzymet niveauer er ikke over det normale område.

Dette essay vil udvikle et argument for hvorfor, over tid, kan et statin bruger blive stadig svag i visse tilfælde til det punkt af stor handicap. Et centralt budskab er, at musklerne er tvunget til at kannibalisere sig at erhverve en tilstrækkelig energi. Men en anden faktor er oxidativ skade på muskelvævet, med efterfølgende nedbrydning af cellevægge. Dette gælder ikke kun for skeletmuskulatur, men også for de respiratoriske muskler, der kontrollerer vejrtrækning og hjertemusklen. Med fortsat misbrug sønderdele muskelceller og snavs rejser i blodstrømmen til nyrerne, som kan føre til nyresvigt.

Resten af ​​dette essay vil udfolde sig som følger. I det næste afsnit vil jeg forklare, hvordan statin narkotika arbejde, som også vil vise, hvorfor de griber ind i syntesen ikke kun kolesterol, men også af andre vigtige biologiske stoffer, der er involveret i cellens stofskifte. I det følgende afsnit vil præsentere beviser for, at statiner skader muskelceller. Afsnit 4 og 5 beskriver de biokemiske veje, der er involveret i at sikre, at musklerne har nok energi til at bevirke bevægelse, især i situationer med stress, såsom ekstrem motion. Afsnit 6 beskriver den tilstand kendt som rhabdomyolyse, forårsaget af ekstrem motion, men også ved statin narkotika, og den efterfølgende risiko for nyresvigt. Kapitel 7 beskriver den rolle, myoglobin, et centralt protein i muskelceller spiller i sygdomsprocessen. Efter et afsnit, der forklarer, hvordan kolesterol beskytter cellemembranerne fra oxidative skader, vil de efterfølgende fire afsnit (afsnit 9-12) blive afsat til konsekvenserne af statin skader på muskler, hjerte og lunger og bugspytkirtel hhv. Endelig vil konklusionen afsnittet opsummere essay og give hints om min kommende essay om ALS, en fysisk invaliderende neurodegenerativ sygdom, der skyldes ikke muskelskader sig selv, men til skade af de motoriske neuroner i rygmarven, som sender signaler fra hjernen til skeletmuskulatur.
2. Den biologiske mekanismer af statin narkotika

Hvorfor statiner forårsager så mange bivirkninger? For at besvare dette spørgsmål kræver forklare alle de afgørende roller, kolesterol spiller i at bevare integriteten og funktionen af ​​kroppens celler. Men statiner interferere ikke alene med syntesen af ​​kolesterol, men også med syntese af et enzym, coenzym Q10, der spiller en kritisk rolle i energistofskiftet i alle celler. En mangel på både kolesterol og Q10 med tiden fører til en enorm liste over potentielle sundhedsmæssige problemer. Præcis hvordan en person reagerer afhænger af deres genetiske make-up: konfronteret med en mangel, vil kroppen beslutter at ofre visse celletyper for at beskytte visse andre celletyper. Så kan én person udvikle Alzheimers fordi hjernens neuroner aflives, mens en anden bukker under for hjertesvigt eller rhabdomyolyse (skeletmuskelsvind).

Statiner undertrykke et kritisk første skridt i multi-trins biologisk sti, der fører til kolesterol syntese. Derfor er statiner er i stand til dramatisk at reducere blodserum niveauer af kolesterol. Specifikt statiner gribe ind i produktionen af enzymet HMG-coenzym A-reduktase, der katalyserer produktionen af ​​mevalonat fra dets forstadium, HMG-coenzym A. mevalonat pathways Adskillige flere trin producerer kolesterol fra mevalonat. Mevalonat er også forstadiet til en lang række andre biologisk aktive molekyler, der er vigtigt for korrekt cellefunktion. Disse omfatter antioxidanter, Q10 og dolichols, som vist i figuren til højre.

Den såkaldte “dårlige” kolesterol, LDL, leverer kolesterol, fedt og antioxidanter fra leveren til alle celler i kroppen. Alle celler brug for både fedt og kolesterol til at opretholde sunde membraner, ikke kun i den ydre cellevæg, men også i de membraner, der omslutter kernen, mitokondrierne (energiproducerende enheder), og lysosomerne (cellens fordøjelsessystem). Antioxidanter er afgørende for at neutralisere de skadelige virkninger af udsættelse for oxygen, altid et problem, når der genereres energi i mitokondrierne gennem en kemisk reaktion mellem fødekilder og ilt.

I et dobbeltblindt, placebokontrolleret undersøgelse [18], har det vist sig, at statiner kan reducere serumniveauer af coenzym Q10 med så meget som 40%. Coenzym Q10 er ikke kun en kraftfuld antioxidant, men spiller også en afgørende rolle i processen, der nedbryder glucose i nærvær af oxygen til dannelse af carbondioxid og vand. Denne metaboliske vej, der i det væsentlige afbrænding af glukose som brændstof finder sted i mitokondrierne via velkendte citronsyre eller Krebs cyklus. Den energi, der frigives gennem denne proces er pakket op i form af ATP (adenosin trifosfat), den valuta, som alle celler bruger til at gemme deres energireserver.

De dolichols spiller en særlig rolle for lysosomerne [20]. Lysosomerne er afskærmet “værelser”, der indeholder fordøjelsesenzymer til at nedbryde snavs fra beskadigede celle dele, således at de kan genbruges til nyttige materialer. Lysosomer skal opretholde et stærkt sure internt miljø for at de fordøjelsesenzymer til at fungere korrekt. De dolichols er ansvarlige for at pumpe brintioner i lysosomerne at holde dem meget sure.

En sidste måde, at statiner kan beskadige celler gennem deres indgang mekanisme. Statiner tilhører en klasse af lægemidler kaldet “amfifile” stoffer [2], der formår at bryde gennem cellevæggen på trods af at være relativt stor. De fungerer som en sæbe med i det væsentlige at opløse en del af cellemembranen. Dette efterlader et hul i væggen, som skal lappet, samt snavs, der skal renses og genbruges af lysosomerne. At lappe hullet kræver nye kilder til både fedt og kolesterol, der kommer fra de LDL-partikler, hvis levering er stærkt reduceret på grund af statin stof. Så bliver det stadig vanskeligere over tid for cellen at reparere alle huller er indført ved statin lægemiddelmolekyler. Som cellevæggen bliver mere gennemtrængelig på grund af tidligere eksponering for et amfifilt lægemiddel, mængden af ​​lægemiddel, der med held kommer ind i cellen stiger støt over tid, hvilket fører til stadig større interne koncentrationer af lægemidlet.
3. Statiner, muskelsmerter og muskelsvaghed, og rhabdomyolyse

Muskelceller har enorme energibehov, især hvis personen er blevet sat på en øvelse regime som en del af deres behandling program. Hjertet især aldrig hviler. Det har at holde på at slå 24×7 med en sats på mindst en gang hvert sekund. Derfor hjertet er særligt afhængig af Q10 til at genopbygge ATP forbruges hver gang det kontrakter og skubber blod fra det ene kammer til det andet, og ud aorta.

Medicinalindustrien let indrømmer, at statinbehandling kan forårsage muskelsmerter og / eller muskelsvaghed i nogle tilfælde, men de hævder, at forekomsten af ​​disse bivirkninger er lille, i størrelsesordenen 2%. Imidlertid har observationsstudier vist, at mindst 10% til 15% af statinbrugere klager over muskelsmerter [6] [40]. Det faktiske antal, der oplever smerte eller svaghed sandsynligvis vil være meget større, men fordi mange mennesker er uvidende om, at dette er en potentiel bivirkning. Desuden er det nogle gange tager flere års kumulativ statin skader før symptomerne bliver utålelig. Folk er ofte villige til at tro, at deres ømhed og smerter, og generelt svækkede tilstand er simpelthen på grund af at blive ældre.

Reaktionen af den generelle samfund til et relativt godartet artikel postet af WebMD på muskelsmerter tyder på, at problemet er langt værre, end det er almindeligt anerkendt. Over 200 ofte langvarige kommentarer beskrive mange meget triste historier; ofte lægen også misinformeret, og nægtet at smerterne kunne skyldes statin stof. Et eksempel herpå er beskrevet i denne New York Times artiklen. En kvinde i Kansas havde taget et statin i årevis for at nedbringe sin kolesterol. Over den samme periode oplevede hun kroniske muskelsmerter, som hverken hun eller hendes læge tilskrives statinbehandling. Det førte også til en ubrugelig skulder operation. Hendes problem sidst eskalerede til hudlæsioner forårsaget af en reaktion på toksisk protein biprodukter udgivet af hendes desintegrerende muskler. Hun fik et svampedræbende at behandle hudlæsioner, en anden fejldiagnose. Men det antifungale interageret med statiner [25] for yderligere at øge sværhedsgraden af hendes muskellidelser. Tre måneder senere, kunne hun knap nok stå, og hendes pulmonale muskler var så svage, at hun ikke kunne trække vejret. Hun døde kort tid derefter.

Rhabdomyolyse er en tilstand, hvor musklerne hurtigt opløses på grund af en skade, ofte for eksempel fysiske traumer som følge af en ulykke. Men Rabdomyolyse er også en sjælden bivirkning af statiner – hovedsageligt hvor muskelsmerter og muskelsvaghed er ekstreme. Nogle mennesker reagerer omgående statin med svær rhabdomyolyse, og det er ofte fatal følge af akut nyresvigt (ARF). Myoglobin er sloughed væk fra muskelcellerne i store mængder, og det overbelaster nyrerne og får dem til at lukke helt ned. Iværksættelse af statinbehandling er derfor lidt ligesom russisk roulette – der er endda en kendt sag, hvor en enkelt statin dosis forårsagede rhabdomyolyse [21]. En af de statiner, Baycol blev brat taget ud af markedet i 2001, efter 31 mennesker døde af efterfølgende rhabdomyolyse.
4. Hvordan Muskler Vedligehold deres energiforsyning

I dette afsnit og det næste, jeg vil beskrive de metaboliske veje, der er involveret i at sikre, at muskelceller har nok energi til at trække sig sammen. Når ilt er tilgængelig, og hvornår det kan udnyttes sikkert, kan musklen nedbryde fødekilder til kuldioxid og vand, ved at forbruge ilten. Men ilt, mens livgivende, er også et meget farligt stof, og hvis processen ikke orkestreret præcis efter planen, kan der være en masse af sikkerhedsstillelse skade på grund af de forkerte stoffer reagerer med ilt. Som du vil se senere, myoglobin, som er ansvarlig for buffering ilt og levere det fra cellevæggen til mitokondrierne, opfanger en masse af de skader sikkerhedsstillelse. Denne aerobe metaboliske proces kaldes respiration, og det finder sted inde i særlige organeller kaldet mitokondrier, hvis eneste opgave er at fordøje mad og generere energi til cellen.

Når ilt er en mangelvare, eller hvis mitokondrier er dysfunktionel, cellen har alternative måder at generere energi (f.eks gæring), som finder sted i fravær af ilt, i de vigtigste rum i cellen, kaldet cytoplasmaet. Disse processer kræver udveksling af næringsstoffer mellem muskler og lever, og de ​​kræver hjælp af specielle enzymer, som derefter vise sig i blodet. Det er de selvsamme enzymer, hvis koncentrationer er overvåget for at detektere, om en statin stof kan have beskadiget musklerne.

Hvis du ikke føler sig tvunget til at kende detaljerne i, hvordan alle disse processer til at fungere, kan du springe dette afsnit og i afsnit 5, og, tror jeg, stadig være i stand til at følge resten af historien.

aerob respiration For at forklare, hvordan statiner skader muskler, vil jeg først nødt til at forklare, hvordan musklerne styre deres energibehov. Muskler kræver en betydelig mængde energi til at trække sig sammen, og de ​​får det meste af denne energi ved at nedbryde fedtsyrer og glukose fremstillet oprindeligt fra fødevarer kilder. Ligesom alle eukaryote celler (celler, der indeholder en kerne), muskelceller er i stand til at generere en masse energi gennem aerobe (ilt-krævende) processer, der er afsondret i særlige energi-genererende underområder af cellen kaldes mitokondrier. Denne aerobe metaboliske proces er yderst effektiv, genererer så mange som 30 enheder af ATP (adenosin trifosfat) for hver molekyle af glukose. ATP kan opfattes som en energi valuta, fordi det let kan nedbrydes til AMP (adenosinmonophosphat) og frigiver den lagrede energi i processen, som derefter brændselscelle sammentrækning.

Desværre processen metabolisere fødekilder til energi er temmelig kompleks. Jeg har fundet to billeder, som skildrer mad metabolisme i komplementære måder, hvor den ene (ovenfor til højre) viser kemiske reaktioner og den anden (nedenfor til venstre) skematiserer regionerne i celle, der er involveret. De bruger lidt anderledes nomenklatur, men jeg vil forsøge at linke dem sammen, når det er nødvendigt. Når glukose først kommer ind i cellen (medieret gennem insulin), konverteres til pyruvat (også kaldet pyrodruesyre) i cellens cytoplasma (det vigtigste rum i cellen). Denne proces frigiver en lille mængde af ATP, men ikke kræver oxygen, hvilket gør det nyttigt, når oxygen er en mangelvare. Pyruvat kan også opdeles på laktat (også kaldet mælkesyre) (gæring, ilt fraværende i figuren nedenfor) i cytoplasmaet, uden at kræve nogen ilt, såkaldt anaerob metabolisme, for at frigive yderligere energi. Denne vej er vigtigt at muskelceller under forhold med ekstrem motion, når ilttilførsel blive udtømt.

For at generere en langt større mængde af ATP kræver hjælp fra mitokondrierne (det store ovale lilla-formet objekt i figuren), og indebærer en velkendt proces, jf flere måder: som cellen åndedræt respiratorisk eller elektron transportkæden, har den tricarboxyl- syre (TCA) cyklus eller Krebs cyklus (TCA cyklus, ilt til stede i figuren til venstre, Krebs cyklus, aerobe stofskifte i ovenstående figur). Processen er vanskelig, fordi iltmolekyler (O2) for at have være splittet fra hinanden, og i løbet af de mellemliggende faser, er farlige frie radikaler liggende rundt (individuel negativt ladet iltatomer, der endnu ikke fuldt ud kombineret med brint (H +) til dannelse af meget stabilt molekyle, vand (H2O)). Disse frie radikaler er særdeles reaktive. Antioxidanter er stoffer, der kan absorbere disse frie radikaler og gør dem uskadelige. To meget vigtige antioxidanter, der spiller en afgørende rolle i elektron transportkæden er Q10 (også kendt som ubiquinon) og cytochrom c.

Mitokondrie Den lille figur til venstre viser en skematisk af en mitokondrier, og jo større figuren nedenfor viser en mere detaljeret forklaring af elektron transportkæden proces, der finder sted langs væggen omslutter mitokondrier, genererer en stor procentdel af cellens energibehov i processen. Den elektron transportkæden injicerer protoner (H +) i intermembrane rummet, hovedsagelig skabe et batteri (opladning forskellen over membranen), der kan derefter fuldføre processen med at konvertere (brugt) AMP tilbage til ATP som en fornyet energi kilde. Hvis der ikke er en tilstrækkelig forsyning af Q10 (også kendt som “ubiquinone”, “Q” i figuren), så elektron transportkæden elektron transportkæden vil ikke arbejde så effektivt. Hydrogen ioner vil lække tilbage i mitochondriet ved en passiv proces, der kræver en meget større forbrug af energi til at skubbe dem ud igen. [20] Batteriet vil blive reduceret, og der vil være et fald i mængden af ATP, der kan genereres. Nettoeffekten vil være meget lig virkningen af ​​iltmangel, med hensyn til energi genereres. Det vil imidlertid være langt mere ødelæggende for i stedet for at være til stede, er ilt til stede, men kun delvist omdannes til vand (2H + + 1/2 O2 -> H2O til højre i figuren), idet kæden af ​​begivenheder holdt i positionen “Q”. Forskellige meget giftige ladede ioner, der indeholder ilt, såsom -OH, H2O2 (brintoverilte) og * OH, vil drysse og skabe ravage på muskel celle, som du vil se senere.

Der er en række af sjældne genetiske sygdomme, der involverer mutationer i gener, der koder for enzymer, der opererer inden for elektron transportkæden [23] [32]. Særlig relevant for vores historie er kompleks I-enzymer, fordi Coenzym Q10 er en af ​​dem. En interessant casestudie omfattede to søstre [23], som begge led af en genetisk mutation, der fører til en defekt identificeret til at være forbundet med den NADH-Q10 kompleks. Som det vil være forudsagt, de har lidt fra væsentligt nedsat satserne for respiratorisk metabolisme (processen omtalt ovenfor). De var også meget svag og havde mærket intolerance over for motion. Når de har udøvet deres niveauer af laktat og pyruvat steg kraftigt i blodet, en indikation af, at de var afhængige af anaerob gæring i cytoplasmaet snarere end aerobe stofskifte i mitokondrierne til at opfylde deres energibehov.
5. Håndtering af energibehov under den ekstreme øvelse

Når en rask person oplever ekstrem motion, såsom at køre en 500 meter-løb, andre muskler udfordret til at komme op med tilstrækkelig ATP til at opfylde deres energibehov. Både ilt og glukose kan blive udtømt. For at kompensere for disse mangler, har muskelceller udtænkt et komplekst sæt af strategier, der opererer i cytoplasmaet i stedet for i mitokondrier. De indebærer en række enzymer, der vil dukke op igen senere i vores historie, da de er de enzymer, der overvåges for at afgøre, om statiner skader muskler og / eller leveren.

Som du allerede har set, en mulighed er at generere mælkesyre anaerobt (uden at forbruge ilt), men dette stadig giver kun 1/6 så meget ATP som den aerobe proces, der finder sted i mitokondrierne. Processen af at generere energi fra ATP sker i to trin: ATP først omdannes til ADP (adenosindiphosphat) og endelig til AMP (adenosinmonophosphat). Når overskydende mængder af AMP ophobes i musklen celle, cellen foranlediget til at tage op ekstra glukose, som snart vil nedbryder udbuddet (af glukose) i blodet, medmindre leveren effektivt kan regenerere mere. ADP kan konverteres tilbage til ATP med hjælp af et enzym, kreatinkinase. Hertil kommer, at omdannelsen af ​​pyruvat (genereret anaerobt fra glucose) til lactat kræver hjælp af et andet enzym, lactat-dehydrogenase. Lactat opbygger når oxygen er utilstrækkelig, og frigives i blodstrømmen. Heldigvis, hjertet er i stand til at udnytte laktat som et alternativt brændstof kilde [9], som bliver særligt vigtigt i perioder med ekstrem motion.

For at leveren til at generere mere glukose, er det nødvendigt et substrat. På kort sigt kan muskler levere dette substrat, men det kræver selv kannibalisering. I korte perioder med sult, humane muskelceller tilpasser sig hurtigt ved at nedbryde muskelproteiner og omsætte dem i en basisk aminosyre, alanin [34]. Muskler så stole på en ny mekanisme, der indebærer et system for udveksling med leveren, det såkaldte glucose-alanin cyklus. Alanin, udvundet muskelprotein, frigives til blodet og transporteres til leveren, der skal anvendes til energiproduktion, som vist i den ledsagende figur. Leveren kan derefter generere mere glukose fra alanin gennem glukoneogenese, mens eksport affaldsproduktet, urinstof, til nyrerne for udskillelse. Dette giver også mulighed leveren til at regenerere nogle ATP til at hjælpe tilfredsstille sine egne energibehov, som er meget store i løbet af sådanne stressende forhold. Den glukose overføres gennem blodet til musklen celle, som ivrigt tager den op til at generere mere ATP for sig selv. Den anaerobe behandling af glukose giver pyruvat som også kan omdannes til alanin, men det kræver endnu et enzym til at arbejde. Således når pyruvat kan ikke sendes til mitokondrier på grund af iltmangel, kan det i stedet omdannes til alanin ved hjælp af et enzym, ALT (alaninaminotransferase), så længe Glukose Alanin Cycle som der er et godt udbud af glutamat , som omdannes til alfa-keto-glutarat i processen.

I ovenstående diskussion, har flere enzymer blevet identificeret, der skal være til stede for disse cytoplasmatiske energi-genererende processer til at fungere. Disse omfatter kreatinkinase, laktatdehydrogenase, og ALT. Den såkaldte leverenzym test, der udføres rutinemæssigt med statinbrugere måler koncentrationen af ALT i blodet. Muskelenzym test afslører kreatinkinase og laktatdehydrogenase koncentrationer i blodet. Så disse tests alle måle disse særlige enzymer, fordi de signalerer, at musklerne fortrinsvis behandler glukose anaerobt i cytoplasmaet i stedet for aerobt i mitokondrier; det vil sige, er mitokondrierne ikke fungerer korrekt. Du bør holde dette punkt i tankerne, som vi vil revidere det senere.
6. Extreme Motion kan føre til rhabdomyolyse

Når folk engagere sig i ekstrem motion som langdistance maratonløb eller vægtbærende øvelser, de løber en risiko for at forårsage alvorlige skader, både på deres muskler og deres nyrer, på grund af stress pålagt deres system i forsøget på at opretholde tilstrækkelig energi til brændstof musklerne. Det er blevet almindelig praksis at måle niveauet af kreatinkinase i blodet som en kendt indikator for potentiel skade [5]. En person, hvis kreatinkinase niveau får alarmerende høj vil sandsynligvis brug for øjeblikkelig lægehjælp for at undgå renal [nyre] svigt.

Årsagen til nyresvigt er mest sandsynligt, myoglobin, der er blevet dumpet i blodstrømmen af kompromitterede eller døde muskelceller grund til rhabdomyolyse. Hvis for meget myoglobin er frigivet, navnlig med utilstrækkelig vandforsyning, kan myoglobin blokere renal filtrering system forårsager en tilstand kendt som “akut tubulær nekrose.” Problemet kan let påvises ved at observere urinens farve, som vil være mørkebrun. En undersøgelse offentliggjort i 2009 viste, at i rhabdomyolyse, skader på nyrer indebærer direkte samspil mellem myoglobin og mitokondrier i nyrecellerne [33]. Den resulterende oxidation af mitochondriemembraner fører til respirationssvigt og efterfølgende celledød.

Myoglobinuri er det udtryk bruges til at beskrive forekomsten af ​​myoglobin i urinen, som regel på grund af rhabdomyolyse. Ifølge [37], 15% af patienter med alvorlige myoglobinuri udvikler akut nyresvigt, og det er forbundet med høj dødelighed. Dialyse eller intravenøse væsker skal indføres hurtigt nok, eller den person, vil ikke være i stand til at inddrive.

Så tidligt som i 1991, en gruppe japanske forskere [38] viste, at Q10 kan administreres oralt for at beskytte rotter fra muskel skader som følge af anstrengende motion. De bemærkede også, at rotter, der blev administreret Q10 ikke har forhøjede niveauer af kreatinkinase og lactatdehydrogenase, mens kontrolrotter gjorde.
7. Myoglobin: The Good, The Bad, og den grusomme

Myoglobin er en unik protein, specielt tilpasset til muskelceller til at hjælpe dem med deres enorme behov for ilt. Dens fysiske struktur er skematiseret i figuren til højre. Det ligner hæmoglobin, at det indeholder en central hæm element (skematiseret med rødt i figuren), hvis aktive myoglobin bestanddel er en enkelt ladet jernatom (Fe). Mens hæmoglobin, der findes i røde blodlegemer, transporterer ilt fra lungerne til alle væv i kroppen, at myoglobin funktioner lagre overskydende oxygen i muskelcellen, at hjælpe buffer forsyningen i perioder med stor efterspørgsel. Det transporterer også oxygen fra cellevæggen til mitokondrier. Selv med hjælp fra myoglobin, er det ofte tilfældet, at musklerne nødt til at ty til anaerob metabolisme under anstrengende motion, hvor mælkesyre er opbygget og frigives til blodet.

Myoglobin eksisterer i mindst tre forskellige former, der kan karakteriseres som Mg + 2 (Ferrous), Mg + 3 (ferri), og Mg + 4 (Ferryl), afhængigt af mængden af ladning, der er til stede på den centrale jern atom . Som Mg + 2, sin sunde tilstand, vil det let tage op ilt og gemme det, mens når den omregnes til mg + 3 ved tilsætning af en proton, bliver inaktivt. , Med tilføjelse af endnu en proton, bliver det imidlertid Mg +4 yderst giftige reaktivt middel, der vil begynde at nedbryde de fedtsyrer, som findes i den ydre cellevæg af muskelcellen (såkaldt peroxidativ beskadigelse) [35] , og gå videre til ødelægge kolesterol i cellevæggen såvel [31]. Myoglobin bliver Ferryl myoglobin i nærværelse af overskydende mængder af frie radikaler, dvs under oxidativt stress fremkaldt af meget reaktive ilt forbindelser som hydrogenperoxid. Husk på, at med statinbehandling, er hydrogenperoxid genereret i mitokondrier, fordi processen med at nedbryde ilt og omdanne det til vand er ufuldstændig – på grund af den utilstrækkelige forsyning af Q10.

En fremragende artikel, der beskriver den proces, hvorved en celle er såret af oxidativ stress blev skrevet af John Farber i 1994 [13]. Han skrev: “Alle aerobe celler genererer, enzymatisk eller ikke-enzymatisk, en konstitutiv flux af O2-, H2O2, og muligvis * OH Samtidig, de rigelige antioxidant forsvar af de fleste celler, igen både enzymatisk og enzymatisk, forhindre disse arter fra. forårsager celle skade. Alligevel er der situationer, hvor hastigheden for dannelse af delvis reducerede oxygen arter øges, og / eller antioxidant forsvar af cellerne er svækket. i begge tilfælde kan oxidativ celle til skade. “[14 s. 17]. Processen for aerob oxidation af fødekilder at generere energi er begrænset til mitokondrierne for at beskytte komponenterne i cytoplasmaet så meget som muligt. Men myoglobin har til opgave at transportere ilt fra cellevæggen gennem cytoplasmaet til mitokondrier. Det kan ikke undgå ilt eksponering, og når det leverer ilt, det nødvendigvis er at komme i kontakt med disse giftige mellemprodukter fra fremstillingen af ​​den proces, der i sidste ende konverterer ilt til vandet. En af de mest vigtige roller coenzym Q10 i muskelcellerne at neutralisere skader myoglobin forårsaget af disse oxidative midler.

Når en person lider af et hjerteanfald (iskæmisk hændelse), kan afbrydelse af plak i væggen af ​​en koronararterie resultere i obstruktion af strømmen, der forårsager en del af deres hjerte til at opleve en ekstrem mangel på ilt. Men en af ​​de farligste aspekter af et hjerteanfald er den såkaldte reperfusionsperioden, hvor blodcirkulationen er genoprettet, men efter at cellerne har lidt skade som følge af iltmangel [29]. Denne betingelse er særlig problematisk for hjertemusklen, da det er så afgørende for overlevelse. I et studie med rotter, der havde lidt af hjerteanfald, blev det foreslået, at skaden er en direkte følge af eksponering for Fe +4 form af myoglobin (ferryl myoglobin) [1]. Fordi cellerne har været i stand til at opretholde deres fysiologiske tilstand under afsavn periode, de er meget sårbare over for oxidativ stress.

Når fedtsyrer i en muskel cellevæg brydes ned på grund af eksponering for giftige Ferryl myoglobin, cellen hurtigt nedbrydes. Fordi cellevæggen er ikke længere uigennemtrængelig for ioner, store mængder af calcium begynder farende ind i cellen, og snart efter det dør [14]. Resterne af de døde og døende celler bliver spredt ind i blodet, og gør sin vej til nyrerne til bortskaffelse. Dette medfører en enorm belastning på nyrerne, som undertiden kan føre til deres fiasko samt [47], og situationen kaskader ind i en nedadgående spiral.

I 1994 Mordente et al. offentliggjort et papir, der undersøges in vitro, i hvilken grad coenzym Q kunne beskytte myoglobin fra oxidative skader [28]. Deres resultater viste overbevisende, at coenzym Q kan fungere som en naturlig antioxidant for myoglobin. For at citere den sidste sætning i deres abstrakte: “Kollektivt, disse undersøgelser tyder på, at den foreslåede funktion coenzym Q som en naturligt forekommende antioxidant godt kunne forholde sig til dets evne til at reducere H2O2 [brintoverilte] -activated myoglobin Coenzym Q bør derfor afbøde hjertefunktionen.or muscular dysfunctions that are caused by an abnormal generation of H2O2.”

8. Hvordan Kolesterol Beskytter Membraner og sparer energi

Pattedyrceller kan ikke overleve uden kolesterol [45]. Kolesterol er fundet i den ydre væg (cellemembranen) af alle celler i kroppen. Det er også fundet i de indre membraner, der omgiver både mitokondrier og lysosomer (meget sure beholdere af fordøjelsessystemet lipiddobbeltlag enzymer). For at forstå hvordan kolesterol virker, skal du noget om strukturen af ​​cellemembraner at vide. Alle cellemembraner er bygget fra en såkaldt lipiddobbeltlag, som illustreret i figuren til højre. Lipiddobbeltlaget indeholder to parallelle kæder af phospholipider (de samme phospholipider, der omslutter LDL-partikler, de såkaldte “dårlige” kolesterol). Phospholipider har den unikke egenskab, at den ene ende af molekylet er hydrofobt (vanduopløselig) og den anden er hydrofil (vandopløselig). De to kæder i lipiddobbeltlaget orienterer sig sådan, at de hydrofobe sider af begge lag er tilstødende i midten af membranen. Denne centrale hydrofobe lag indeholder således fedtsyrer, som er sårbare over for oxidative skader. De ydre dele, som bruges både på ydre og det indre af cellen, er vandopløselige. Kolesterol molekyler er spredt over hele membranen på strategiske steder.

En artikel offentliggjort i 2009 af Kucerka et al. [22] pænt opsummerer flere kendte roller kolesterol i membraner: “Kolesterol findes i alle dyr cellemembraner og er nødvendig for korrekt membranpermeabilitet og flydende Det er også nødvendigt for at opbygge og vedligeholde cellemembraner, og kan virke som en antioxidant. . nylig kolesterol er også blevet impliceret i celle signaleringsprocesser, og foreslås at muliggøre lipidklump dannelse i plasmamembranen. “[Ibid, s. 16358] Artiklen fortsætter med at beskrive, hvordan kolesterol er i stand til at orientere sig i membranen enten lodret (bro over membranen) eller vandret (afsondret i den hydrofobe centrale rum membranlipiddobbeltlaget). Hvor det er orienteret afhænger af i hvor høj grad fedtsyrerne i membranen er mættede, med mættede fedtsyrer i høj grad begunstiger lodret over vandret orientering. Kolesterol kan også flip let fra den ene side af dobbeltlaget til den anden. Alt dette fleksibilitet i dens orientering i membranen gør det muligt at fungere effektivt som et signalmolekyle.

En fascinerende artikel skrevet af Thomas Haines i 2001 foreslår en roman, men overbevisende rolle for kolesterol i at beskytte cellemembranen fra natrium lækager [20]. Alle pattedyrceller opretholde en ion-gradient over deres ydre væg, der anvendes til brændselsceller kemiske processer. Den såkaldte natrium pumpe er en aktiv proces, der konstant pumper natrium ud af cellen for at opretholde denne afgift forskel. Pumpen forbruger ATP i processen. Arbejde mod pumpen er en passiv lækage mekanisme, der forårsager natrium til at glide tilbage ind i cellen. I det omfang, at membranen kan konstrueres til at modstå lækage (slags ligesom at sætte isolering på loftet af et hus), vil det kræve mindre ATP at fastholde natriumkoncentrationer hensigtsmæssige for at cellen kan fungere ordentligt.

Haines artiklen argumenterer for, at kolesterol spiller en vigtig rolle i beskyttelsen af ​​cellevæggen fra natrium lækage. Natrium lækage er et langt større problem (det lækker 7 til 11 gange så hurtigt i fravær af kolesterol) til umættede fedtsyrer som for mættede fedtsyrer [4]. Imidlertid umættede fedtsyrer også fremme kolesterol at arrangere sig i det centrale lag. Ved at akkumulere der giver det ekstra isolering forhindrer ladede natriumioner fra passivt hopping fra det ydre til det indre af cellen. Andre forsøg [30] har vist, at de relative natrium udsivningen reduceres med 300% i nærvær af kolesterol.
9. Bevis for Statin Skader på muskler

Typisk i Amerika, hvis en person ikke en stresstest eller lider af et hjerteanfald og derefter viser sig at have en blokeret kranspulsåre, vil en stent blive indført for at afhjælpe problemet og højdosis statinbehandling vil blive indledt, med forventning der vil være behov for lægemidlet for resten af ​​deres liv. Det accepterede tro i dag er, at uanset om deres kolesteroltal er allerede lav, vil højdosis statinbehandling give tilstrækkelig fordel at opveje eventuelle bivirkninger det kan forårsage. Samtidig er disse patienter opfordres til at bruge op til en time om dagen udøver på et løbebånd, da motion har vist sig at være yderst gavnlig for hjertesygdom prognose. Udøvelsen, sammen med de metaboliske mangler induceret af statin stof, er en potentielt dødelig kombination.

Typisk også, at patienten ikke er advaret, at en almindelig bivirkning af statiner er muskelsmerter og muskelsvaghed. Det er ofte tilfældet, at sådanne symptomer ikke forekommer umiddelbart. I virkeligheden, kan det undertiden være år, før statinbehandling fører til skade nok til at forårsage tydelige symptomer. På det tidspunkt, kan den person godt tro, at den smerte og svaghed er simpelthen en konsekvens af at blive ældre.

Det er blevet hævdet vidt og bredt og statinbrugere synes at have taget dette koncept, at, så længe du overvåge dine enzym niveau, kan du blot afslutte statinbehandling hvis enzymerne bliver for højt, og alle vil være godt. Men at dømme ud fra nogle af de triste historier, der viser op i kommentar-sider over hele internettet, det har vist sig ikke at være tilfældet for nogle mennesker.

En artikel offentliggjort i juli 2009 [27] undersøgt sammenhængen mellem fysisk muskelskade og patienters klager over muskelsvaghed eller smerter. Patienter, der rapporterede svaghed sagde for eksempel, at det var vanskeligt at komme op fra siddende stilling uden armlæn. De, der rapporterede smerter generelt sagt, at det var værre efter motion. Kun én ud af 44 patienter undersøgte udviklet åbenlys rhabdomyolyse med serumniveauet af muskelenzym creatinkinase målt ved 57.657 U / l. Denne patient krævede hospitalsbehandling for forvaltningen af ​​hans smerte.

Forfatterne var interesseret i at undersøge, i hvilket omfang muskelskader kunne ses gennem muskel biopsi for disse patienter. De sammenlignede dem med 20 patienter, der aldrig havde taget et statin stof. Tyve fem af de 44 patienter, der tager statiner havde klar muskelskader. Ingen af ​​de 20 kontroller havde nogen tegn på skader. Andre end én patient med åbenlys rhabdomyolyse, ingen af ​​de andre havde muskelenzym niveauer over cut-off betragtede det øverste niveau af “normal”. For de patienter med skader i gennemsnit 10% af deres fibre blev såret. Forfatterne konkluderede, at manglen på forhøjede niveauer af kreatinkinase ikke udelukker strukturelle muskel skade.
10. Statiner og hjertesvigt

Et papir med titlen blot “Lovastatin reducerer coenzym Q niveauet i mennesker” [16] hedder utvetydigt abstrakt: “Det er fastslået, at Coenzym Q10 er uundværlig for hjertets funktion.” Hjertet er en muskel, og det er derfor underlagt alle de samme fysiske love som skeletmuskulatur. Det står over for samme problem brændstof mangel på grund af de forskellige effekter statiner har på stofskiftet diskuteret ovenfor. Hjertemuskelceller skulle også kannibalisere sig til at få brændstof nok, og ville også lider skade på deres cellemembraner følge af eksponering for Ferryl myoglobin.

En artikel publiceret i 2004 [42] giver en plausibel teori om den proces, hvorved muskelcellerne i hjertet bliver dysfunktionel med alderdom, hvilket i sidste ende til hjertesvigt. Argumentet blander perfekt med de logiske slutninger, der er forbundet med den mekanisme, hvormed statiner skader celler og fører til den uundgåelige konklusion, at statiner gør du alder på en accelereret tempo. Processen indebærer en nedadgående spiral som følge af mangler i både mitokondrier og lysosomer. Husk på, at mitokondrierne er ansvarlige for at levere brændstof til cellen, og lysosomerne er ansvarlige for at fordøje og dekomponere rester af affaldsprodukter. Artiklen hævder, at den nedadgående spiral er forårsaget af “kontinuerlig fysiologiske oxidativ stress.” Oxidativ stress er stærkt forøget med statiner, fordi de nedbryder levering af både antioxidanter som Q10 og friske phospholipider og kolesterol for at genopbygge ødelagte cellevægge. Debris fra beskadigede phospholipider i cellevæggen, skal mitochondriale vægge og lysosomet vægge tages op af lysosomer, spaltes, og bortskaffes. Under normale omstændigheder lysosomerne nemt ville bryde dem ned i deres stærkt sure miljø, ved hjælp af deres stærke fordøjelsesenzymer.

Når lysosomerne er i stand til at fordøje de rester, der akkumuleres fra beskadigede cellevægge er den rest, som forbliver kaldes “lipofuscin.” Lipofuscin anses for at være en underskrift af alderdom, akkumulering i lever, nyre, hjerte muskler og nerveceller som vi bliver ældre. Lipofuscin menes at være produktet af oxidation af umættede fedtsyrer, og er tegn på skader membran, også til cellens ydre væg eller på væggene i lysosomerne og mitokondrier [17].

For den langsigtede statinbrugere, lipofuscin næsten helt sikkert ophobes, fordi deres lysosomer er dysfunktionel. Denne betingelse ville opstå ikke blot i hjertet, men i alle kroppens celler. Som jeg nævnte tidligere, statiner lamme produktionen af ​​dolichols, antioxidanter, der spiller en afgørende rolle i at beskytte lysosomerne fra brint-ion lækage. Lysosomer afhænger også af kolesterol i deres membraner til at yde ekstra isolering mod gebyr spredning. Med en konstant lækage udad af H +-ioner, kan lysosomer ikke bevare deres pH-værdi på et tilstrækkeligt surt niveau til at lade deres enzymer til at arbejde. Som en konsekvens heraf, ikke nedbrydeligt affald, dvs lipofuscin, ophobes i lysosomerne, og cellen har ingen backup reparationssystem at redde katastrofe. Den sidste sætning i resumeet [42] siger: “Dette indbyrdes mitokondrie og lysosomale skader sidste ende resulterer i funktionsfejl og død hjertemyocytter {hjertemuskelceller].”

Læge Peter Langsjoehn mener, at statiner inducerer en epidemi stigning i forekomsten af ​​hjertesvigt. Han skrev: “I min praksis på 17 år i Tyler, Texas, har jeg set en skræmmende stigning i hjerteinsufficiens sekundært til statin brug, ‘statin kardiomyopati.’ Over de seneste fem år har statiner blevet mere potent, bliver ordineret i højere doser, og bliver brugt med hensynsløs løssluppenhed hos ældre og hos patienter med ‘normale’ kolesteroltal. Vi er midt i en CHF epidemi i USA med en dramatisk stigning i det seneste årti. er vi forårsager denne epidemi gennem vores nidkære brug af statiner? i store del tror jeg, at svaret er ja. “(statiner og hjertesvigt).

Dr. Duane Graveline, en lang tid fortaler for farerne ved statinbehandling, har givet en meget klar beskrivelse (Duane Graveline på Statiner og hjertesvigt) af den rolle, coenzym Q10 i hjertet og grunden dets hæmning af statiner ville føre til hjertesvigt. Du kan finde flere henvisninger til relevante artikler af Dr. Langsjoehn på den pågældende side.

En helt ny undersøgelse (november, 2009) [8] fandt, at patienter med diastolisk hjertesvigt, der tog statiner havde en signifikant dårligere resultat end patienter, der ikke var på statinbehandling. Diastolisk hjertesvigt adskiller sig fra systolisk hjertesvigt i, at det er forbundet med dysfunktion af hjertet under hvilefasen snarere end den ordregivende fase. Men det er årsag til næsten halvdelen af de tilfælde af hjertesvigt, og det er lige så fatalt som det systoliske formularen. I undersøgelsen blev det bekræftet, at mennesker med diastolisk hjertesvigt, som var på statinbehandling var mere tilbøjelige til at have problemer med deres lunger og var mindre i stand til at øve sig (svagere muskler, dårligere motion tolerance) end dem, der ikke er på statiner.
11. Statiner og lungesygdom

Statin industrien har forsøgt at fremme tanken om, at statiner kan være gavnligt i behandling lungebetændelse. De kom til denne fejlagtige konklusion gennem retrospektive studier, hvor de observerede fordele kommer, formoder jeg, fra det faktum, at dem, der tog statiner havde nydt godt af højt kolesteroltal efter nok mange år, før der indføres statinbehandling. Industrien var tilstrækkeligt opmuntret af foreløbige positive indikationer for derefter at gennemføre placebokontrollerede undersøgelser for at forsøge at legitimere deres krav. Men undersøgelserne gav bagslag, fordi viste de klart, at statinbehandling ikke blot ikke var nyttigt, men faktisk førte til en væsentligt dårligere prognose [26] [12] (se (Statiner Forøg Lungebetændelse Risk). Til lungebetændelse alvorlig nok til at kræve hospitalsindlæggelse den øgede risiko, ved at tage et statin var en alarmerende 61% [12].

Statiner “virkninger på muskler gælder for de respiratoriske muskler så godt, hvilket fører til vejrtrækningsbesvær og efterfølgende ilt afsavn, hvilket naturligvis forværrer både lungebetændelse og hjertesvigt yderligere. Desuden er det nu velkendt, at der i sjældne tilfælde, statin narkotika forårsage alvorlig lungesygdom, såkaldte “interstitiel lungesygdom” (ILD) [24] [44] [15]. ILD er nu opført som en sjælden bivirkning for alle statin narkotika.

I en fremragende oversigtsartikel publiceret i 2008, Fernandez et al. [15] frem til flere muligheder for, hvordan statiner kan forårsage interstitiel lungebetændelse. De begynder deres diskussion ved at trække en analogi med amiodaron, at et lægemiddel, der er kendt forårsage en meget lignende form for patologi, som omfatter akkumulering af lysosomale inklusionslegemer, dvs lipofuscin, celle-membran rester, der blev beskrevet tidligere i afsnittet under hjertesygdom.

Amiodaron tilhører en meget almindelig klasse af lægemidler kendt som “amfifile” stoffer: de har både en hydrofil (vandopløselig) og en lipofil (fedtopløselige) komponent i deres kemiske struktur. Denne egenskab tillader dem at passere gennem membraner af celler for at opnå deres ønskede biokemiske indflydelse. , Den proces, hvorved de ind i cellen involverer imidlertid nedbryder lipider i cellemembranen [2]. Membranfragmenter bryde væk fra cellevæggen og bære lægemidlet sammen med dem ind i cellen. Som en konsekvens af cellevæg forringelse vil natrium lækager forårsage cellen mister energi, med alle de negative konsekvenser, som er blevet beskrevet før.

Fernandez et al. hævder, at ligesom amiodaron, statiner har en amfifil struktur, idet de indeholder et upolært (lipofil) ringen og en hydrofil sidekæde. En virkelig foruroligende observation de gør er, at over tid, er amfifile lægemidler kendt for at blive mere effektive ved at indtaste celler. Det forekommer logisk, at en forværring af cellevæg ville give bedre permeabilitet til lægemiddelmolekylet. Men det så betyder, at uanset effekt lægemidlet har på cellen vil blive øget, hvilket fører til accelereret skader og en destruktiv kaskade.

Amiodaron er et potent antidysrhythmic middel, altså et stof, der anvendes til at forsøge at rette en uregelmæssig hjerterytme under hjertesvigt eller post-operativ. Det har mange bivirkninger, men sandsynligvis den mest alvorlige bivirkning er interstitiel lungesygdom. En artikel skrevet i 2001 [3] udforskede sandsynlige mekanisme for pulmonal skade. Forfatterne udført in vitro forsøg på celler i lungevæv udvundet fra hamstere. De bemærkede, at udsættelse for lægemidlet faldt mitrokondriemembranen (H + ioner lækket ud af mitokondrier), og dermed mængden af ATP i cellen faldt med 32 til 77%. Selv med tilsætning af glucose, mitokondrierne ikke var i stand til at regenerere forarmet ATP; dvs blev mitokondrierne ikke fungerer ordentligt at generere energi fra glukose. I sidste ende, døde celler. De konkluderede, at mitokondriel dysfunktion var den vej, ad hvilken lægemidlet celledød.

Hvad de beskriver i det væsentlige er nøjagtig den samme proces, som statiner føre til problemer i muskelceller. Fernandez et al. enig med mit argument, der ligesom amiodaron, kan statiner forårsage interstitiel lungesygdom gennem deres forstyrrelse af mitokondrie elektron transportkæden og efterfølgende udtynding af ATP. Lung celler er særligt sårbare over for oxidative skader, fordi de har til opgave at indfange ilt fra luften og transportere det til blodet. Jeg har også mistanke om, at selv om antallet af tilfælde af indberettet interstial sygdom er lille, er der et langt større antal mennesker, hvis lunger er blevet kompromitteret af statiner, men hvis lungefunktionen er endnu ikke forværret i en katastrofal punkt. I stedet oplever de nogle vanskeligheder vejrtrækning og en opfattet manglende evne til at få nok ilt. Som med muskelsvaghed, kan sådanne symptomer gå urapporteret, som patienten ikke har nogen mulighed for at vide, at det, han oplever er ikke en normal del af at blive gammel. Bestemt en øget følsomhed over for viral lungebetændelse ville være forudset, da lunge celler lider utilstrækkelig energi og en forringet cellevæg.
12. Statiner og Diabetes

Jupiter afprøvning af statin stof Crestor blev bredt udråbt som bevis for, at statiner kan forsinke hjerteanfald for folk, der har høje niveauer af en indikator for betændelse kaldet C-reaktivt protein. , Hvad der er mindre kendt om dette forsøg er, at det afslørede en klar sammenhæng mellem statin narkotika (eller i det mindste, Crestor) og øget risiko for diabetes (Jupiter Trial og diabetes) [36]. Ifølge Dr. Jay Cohen, de mennesker, der tog Crestor i forsøget havde en 25% øget risiko for at udvikle diabetes, sammenlignet med kontrolgruppen. Det er alarmerende, fordi diabetes i sig selv er en ekstremt stærk risikofaktor for hjertesygdom.

Bugspytkirtlen syntetiserer insulin i sine betaceller, og defekter i insulin-produktion (enten for lidt af det, eller en mangel på svar på det) er årsag til diabetes. Insulin bruges af kroppens celler til at katalysere transporten af glucose ind i cellen. Uden insulin, eller med dårligt fungerende insulin, sukker hober sig op i blodet, og cellerne bliver energi udsultes.

Der har været et stort antal undersøgelser om biokemi af beta-celler og deres insulin-producerende maskineri, og det er blevet konstateret, at beta-celler kræver både kolesterol [46] og fedtstoffer [11] at være til stede, før de vil frigive insulin. Utilstrækkelig kolesterol og dårlig kvalitet phospholipider i beta cellens ydre membran sandsynligvis svække dets evne til at transportere insulin over membranen. Statiner naturligvis reducere biotilgængeligheden af kolesterol, men også fedtsyrer, fordi disse transporteres i blodstrømmen gennem de samme LDL-partikler, som statiner undertrykker. Således er det let at se, hvorfor statiner vil medføre en øget risiko for diabetes.

Ud over de ovennævnte defekter i cellemembranen, nedsat funktion af mitokondrier i betacellerne er også blevet klart impliceret i diabetes i undersøgelser af diabetiske mus med defekte mitokondrielle gener [39]. Disse mus udviste reduceret insulinsekretion, når de var kun fem uger gammel, og deres mitochondrier var unormalt i udseende og var ude af stand til at opretholde en tilstrækkelig opladning gradient på tværs af deres membraner. Med andre ord udviste de defekter, der svarer til, hvad der ville forventes med reduceret coenzym Q10 som følge af statin eksponering. Ældre mus med samme defekt, var alvorligt mangelfuld i produktionen af ​​insulin, som mange af deres pancreas beta-celler var døde af.

Insulin undertrykker frigivelsen af ​​fedt fra både fedtcellerne og lever, og der vil derfor være en fed mangel i blodforsyningen efter insulin frigivelse, medmindre rigelige fedtstoffer er allerede til stede. Således er det en god strategi, biologisk til betacellerne at være sikker fedt og kolesterol er velforsynet før injektion af insulin i blodet. Jeg har tidligere skrevet udførligt om dette emne (metabolisk syndrom Forklaret).

En undersøgelse offentliggjort i marts 2009 [41] set på forholdet mellem statin brug af narkotika og fastende blodsukkerniveauer, testen typisk udført for at vurdere diabetes risiko. De grupperet 345.417 patienter i to kategorier: med eller uden forudgående diabetesdiagnose. De sammenlignede fastende glucose niveauer, før de begyndte at tage statiner, og derefter efter at de havde været på statiner i gennemsnitligt to år. I begge grupper opnåede de en stærkt signifikant (p <0,0001) følge af øgede fastende glucose niveauer for dem på statinbehandling.

En reduktion i evnen af glukose at komme ind muskelceller, følgeskader til en reduktion i insulin, vil føje spot på skade for muskelcellerne forsøger at overleve med en defekt aerob stofskifte fabrik. Fordi musklerne er tvunget til at skifte til den langt mindre effektiv anaerob metabolisme af glukose for at undgå oxidative skader, de kræver enormt mere glukose til at opfylde deres energiforsyning, end de ville kræve, hvis deres mitokondrie energi-genererende fabrik var fungerer korrekt. Alligevel den reducerede insulin gør det sværere at få nok glukose. Dette vil tvinge cellen i sult-tilstand, der fører til kannibalisering af sit indre muskel protein. Den opfattede resultat over tid vil være ekstrem muskelsvaghed.
13. Konklusion

Hvis du bor i USA, og din læge har identificeret, at du er i høj risiko for hjerteanfald, har han sandsynligvis ordineret en høj dosis statin, selvom dit kolesteroltal er ikke høje. Du har sandsynligvis også været sat på et lavt fedtindhold, lavt indhold af mættet fedt kost, og du er blevet opfordret til at træne på et løbebånd hver dag.

Min forskning viser, at hvis du nøje følger alle lægens råd, vil du blive konfronteret med alvorlig muskelskade før eller senere. Den statinlægemiddel indvirkning på mitokondrier og cellevæggene i muskelcellerne er sådan, at selv en beskeden motion kan føre til rhabdomyolyse. For nogle vil det være indlysende højre væk, at bivirkningerne er for skadelige og statinbehandling skal afsluttes. For andre, vil skaden sker mere snigende, og vil først blive synlig år efter statinbehandling blev indledt. Men ofte patienter vil opleve, at symptomerne fortsætter, efter at lægemidlet er stoppet – det vil være for sent at reparere muskelskader. Eller endnu værre, vil de udvikle nyresvigt eller hjertesvigt som en konsekvens.

Statin narkotika har mange negative bivirkninger, men formentlig den hyppigste klager vedrører muskelsmerter og muskelsvaghed. I dette essay har jeg udviklet en fysiologisk forklaring på den mekanisme ansvarlig for denne bivirkning. Det skyldes det faktum, at statiner interfererer med syntesen af ​​ikke kun kolesterol, men også Q10 og dolichols. Statiner reducerer også biotilgængeligheden til cellerne i både fedtsyrer og alle antioxidanter i kosten, på grund af den kraftige reduktion i serum niveauer af LDL, der leverer essentielle næringsstoffer til cellerne.

Uden tilstrækkelig Q10, muskelceller lider en nedsat evne til at generere energi til brændstof deres sammentrækninger. De er tvunget til at kannibalisere deres egne proteiner for at overleve. Samtidig er kraftige oxidative midler genereret som skader myoglobin i cellen, hvilket gør det både ineffektivt at transportere ilt og giftige for cellevæggen. Den oxiderede myoglobin, kendt som “Ferryl myoglobin” er toksisk for de fedtsyrer, som er den vigtigste komponent i cellevæggen. Med utilstrækkelig kolesterol i cellevæggen, kan cellen ikke holde en afgift, og at dette også får den til at spilde energi. Lysosomerne er i stand til at fordøje rester, fordi de ikke kan opretholde et tilstrækkeligt surt miljø. Problemet forværres yderligere ved dybtgående mangel på kolesterol, hvilket ville have tilbudt yderligere beskyttelse mod oxidative skader på fedtsyrerne og ion-udsivning i cellevæggen, mitokondrie væggen, og lysosomet væg. Til sidst cellen nedbrydes og myoglobin frigives i blodstrømmen. Det gør sin vej til nyrerne, der forsøger at bortskaffe det. Men Ferryl myoglobin er også giftige for nyrerne, hvilket fører til svær nyresygdom.

Den kost med lavt fedtindhold og øvelse regime vil både forøge sandsynligheden for, at statin stof vil forårsage problemer. Kraftig motion øger energibehovet i musklerne, mens den fedtfattig kost reducerer yderligere biotilgængeligheden af ​​fedtsyrer for at udskifte beskadigede cellevægge. Desuden cellevægge består af umættede fedtstoffer er mere sårbare over for angreb fra Ferryl myoglobin end dem, som består af mættede fedtstoffer.

Fordi hjertet er også en muskel, men også lider skade på grund af udsættelse for statiner. Dette fører til en reduceret sandsynlighed for at komme fra en diastolisk hjerteanfald, og en øget risiko for at udvikle hjertesvigt. Beskadigede celler i åndedrætsorganerne fører til en øget risiko for både lungebetændelse og interstitiel lungesygdom, som begge er meget farlige for en person med et svagt hjerte.

Jupiter forsøget viste, at behandlingen gruppe havde en 25% øget risiko for diabetes, og jeg har forklaret ovenfor, hvorfor dette ville være sandt. Diabetes er en væsentlig risikofaktor for hjertesygdom, så dette resultat er foruroligende, og man spørger sig selv, om forsøget blev afsluttet tidligt at undgå at gøre dette tal endnu værre. Dr. William Davis, en kardiolog, der mener, at statiner bør være en sidste udvej i behandling hjertesygdomme, har dette at sige om JUPITER forsøget: “Jeg se prakke af Crestor via JUPITER argument på det offentlige som at tage fuld fordel af de hjælpeløs situation, mange amerikanere befinder sig i:…! reducere fedt indtag, spise flere sunde fuldkorn og kolesterol og CRP skyrocket! ‘du har brug for Crestor Se, jeg fortalte dig det var genetisk, siger lægen efter deltage dejlig AstraZeneca- sponsoreret lægemiddel middag. “(Dr. Davis ‘blog-indlæg på Jupiter)

Nyheden er netop kommet ud, at selv børn nu bliver testet for højt kolesteroltal, og det er blevet foreslået, at de skulle sættes på et statin stof, hvis de ikke kan kontrollere deres kolesteroltal (Børn statiner ??). Jeg finder denne nyhed at være yderst foruroligende, især fordi ingen af ​​de kontrollerede statin forsøg er udført på børn. Vi har ingen idé om, hvad negative konsekvenser statin narkotika kan have på det udviklende nervesystem af et barn. Det har dog vist, at statiner kan helt ødelægge nervesystemet hos et foster. [13]

En bemærkelsesværdig nylig publikation af Jeff Cable (december 2009) [7] analyserer et sæt af 885 selvrapporterede bivirkninger af statinbehandling hos patienter. Selvom rapporterne dækkede en bred vifte af kendte bivirkninger af statiner, herunder kognitiv svækkelse, muskelsmerter og svaghed, hudproblemer og seksuel dysfunktion, hvad der var mest foruroligende var det store antal rapporter om alvorlige neurologiske skader. Mest bekymrende var, at der var i alt 17 rapporter om ALS med 2 ekstra rapporter i forbindelse med motor neuron forringelse, som han tæller tilsammen 1 til opnåelse af i alt 18. I ALS, nerveceller affald væk eller dø, og kan ikke længere sende beskeder til musklerne. Dette fører i sidste ende til muskelsvækkelse, trækninger, og i sidste ende lammelse. Efterhånden som sygdommen skrider frem, synke og vejrtrækning bliver vanskelig. De fleste ofre dør inden for fem år efter diagnosen.

Forfatterens kommentarer relateret til neurologiske lidelser og ALS citeres her: “En fragment af oplysninger, der blev opnået fra patienten konti er den tilsyneladende forekomst af større neurodegenerative sygdomme, der kan meget vel være blevet fremskyndet af statinbehandling … Den sjældneste af disse. betingelser er ALS og alligevel på bare 351 rapporter der var nok tilfælde at have gjort forudsigelse (baseret på incidensrater statistik), at en forventet 3.600.000 konti skulle skrives inden atten ALS / MND tilfælde ville have været afsløret. Dette er sådan en forbavsende store antal sager at rapportere inden for sådan en lille deltagergruppe, at det ville være rigtigt at spørge, om der er gjort en fundamental fejl ikke sker fejl er det også ret til at spørge:. Hvad der virkelig sker Hvad er den virkelige risikoen ved statinbehandling? ”

Der er tidligere i litteraturen tegn implicerer en sammenhæng mellem statiner og ALS – en undersøgelse af FDAs bivirkningsrapporter [10] samt en undersøgelse, der viser, at højt kolesteroltal beskytter mod ALS [19]. Min næste essay vil være på emnet statiner ‘sandsynlige negative virkninger på nervesystemet: Jeg vil argumentere for, at statiner øget risiko ikke blot til ALS, men til multipel sklerose, Parkinsons sygdom og Alzheimers.
Anerkendelser

Jeg vil gerne takke Glyn Wainwright for at pege mig til både hans egen glimrende gennemgang papir og meget informativ og fascinerende artikel af Haines [20] om proton og natrium lækager gennem lipiddobbeltlagene, som spillede en afgørende rolle i mine argumenter for statin skader på muskler.
Referencer
[1] En Arduini L. Eddy og P. Hochstein, “Bestemmelse af ferryl myoglobin i den isolerede iskæmisk rotte hjerte,” Free-Radic-Bio-Med. (1990) bind. 9, nr 6, siderne. 511-3.
[2] M. Baciu, S.C. Sebai O. Ces X. Mulet, J.A. Clarke, G.C. Shearman, og R.V. Law, Templer RH, Plisson C Parker CA, Gee A. “nedbrydende transport af kationamfifile lægemidler på tværs af phospholipiddobbeltlag.” Philos Transact A ​​Math Phys Eng Sci. (2006) 15 okt bd. 364 (1847), side. 2597-614.
[3] M.W. Bolt, J. W. Card, W.J. Racz, J.F. Brien og T.E. Massey, “Forstyrrelse af mitokondriefunktionen og Cellulær ATP Niveauer af Amiodaron og N-Desethylamiodarone i Indledning af Amiodaron-induceret pulmonal cytotoksicitet” JPET (2001) 1. september, bd. 298, nr 3, s. 1280-1289.
[4] S.L. Bonting, PJ van Breugel, FJ Daemen, “Indflydelse af lipid miljø af egenskaberne af rhodopsin i fotoreceptor membran,” Ava. Exp. Med. Biol. (1977) bd. 83, side. 175-89.
[5] P. Brancaccio, N. Maffulli og F.M. Limongelli, “Kreatinkinase overvågning i sport medicin” British Medical Bulletin (2007) bd. 81-82. No 1, pp 209-230.; DOI: 10.1093 / BMB / ldm014
[6] E. Bruckert G. Hayem S. Dejager et al. “Mild til moderat muskulære symptomer med høj dosering af statinbehandling hos hyperlipidæmiske patienter -. PRIMO undersøgelsen” Cardiovasc Narkotika Ther (2005) bd. 19, side. 403-14.
[7] J. Kabel, “Bivirkninger af Statiner – En uformel internetbaseret Study,” JOIMR (2009, December, bind 7, nr 1, http://www.joimr.org/JOIMR_Vol7_No1_Dec2009.pdf..
[8] LP Cahalin, PT, ph.d., et al, bryst 2009:. American College of Chest Physicians årsmøde, Plakat 592. Præsenteret November 4, 2009.
[9] J.C. Chatham, “Laktat -! Den glemte brændsel” J Physiol. (2002) 15. juli; 542 (Pt 2), s. 333. doi: 10,1113 / jphysiol.2002.020974.
[10] E. Colman, A. Szarfman J. Wyeth, et al. “En evaluering af en data mining signal for amyotrofisk lateral sklerose og statiner detekteret i FDA” s spontan indberetning af bivirkninger system “Pharmacoepidemiol Drug Saf (2008 ) bind. 17 s. 1060-1076.
[11] B.E. Corkey, J.T. Deeney, G.C.Yaney, K. Tornheim, and M. Prentki, “The Role of Long-Chain Fatty Acyl-CoA Esters in Beta-Cell Signal Transduction,” American Society for Nutritional Sciences, (2000) pp. 299S-304S.
[12] S. Dublin, M.L. Jackson, J.C. Nelson, N.S. Weiss, E.B. Larson, and L.A. Jackson, “Statin use and risk of community acquired pneumonia in older people: population based case-control study,” BMJ (2009) Vol. 338, p. b2137 ; doi:10.1136/bmj.b2137
[13] R.J. Edison and M. Muenke, “Central nervous system and limb anomalies in case reports of first-trimester statin exposure,” N Engl J Med (2004) Vol. 350, pp. 1579-1582.
[14] J.L. Farber, “Mechanisms of cell injury by activated oxygen species.” Environ Health Perspect. (1994) December; Vol. 102 (Suppl 10), pp. 17-24.
[15] A.B. Fernandez, R.H. Karas, A.A. Alsheikh-Ali, and P.D. Thompson, “Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug administration adverse event reports.” Chest, (2008) Oct, Vol. 134 No. 4, pp. 824-30. Epub 2008 Aug 8.
[16] K. Folkers, P. Langsjoen, R. Willis, P. Richardson,L.J. Xia,C.Q. Ye, and H. Tamagawa, “Lovastatin decreases coenzyme Q levels in humans,” PNAS (1990) November 1, Vol. 87, No. 22, pp. 8931-8934.
[17] C. Gaugler, “Lipofuscin”, Stanislaus Journal of Biochemical Reviews May (1997).
[18] Ghirlanda G, Oradei A, Manto A, Lippa S, Uccioli L, Caputo S, Greco A, Littarru G (1993). “Evidence of plasma CoQ10-lowering effect by HMG-CoA reductase inhibitors: a double-blind, placebo-controlled study”. J Clin Pharmacol 33 (3): 226-9. PMID 8463436.
[19] M.R. Goldstein, L. Mascitelli, and F. Pezzetta, “Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis,” Neurology (2008) Vol. 71, p. 956.
[20] T. H. Haines, “Do Sterols Reduce Proton and Sodium Leaks through Lipid Bilayers?” Progress in Lipid Research (2001) Vol.40, pp. 299-324.
[21] S. Jamil and P. Iqbal, “Rhabdomyolysis induced by a single dose of a statin.” Heart (2004) Jan; Vol. 90 No. 1, p. e3.
[22] N. Kucerka, D. Marquardt, T.A. Harroun, M-P Nieh, S. R. Wassall, and J. Katsaras, “The Functional Significance of Lipid Diversity: Orientation of Cholesterol in Bilayers is Determined by Lipid Species,” J. Am. Chem. Soc. (2009) Vol. 131, pp. 16358-16359.
[23] J.M. Land, J.A. Morgan-Hughes, and J.B.Clark, ” Mitochondrial myopathy: biochemical studies revealing a deficiency of NADH-cytochrome b reductase activity.” J. Neurol. Sci. 50: 1-13, 1981.
[24] S. Lantuejoul, E. Brambilla, C. Brambilla, and G. Devouassoux, “Statin-induced Fibrotic Nonspecific Interstitial Pneumonia,” Eur Respir J. (2002) Vol. 19, pp. 577-580.
[25] R.S. Lees and A.M. Lees, “Rhabdomyolysis from the Coadministration of Lovastatin and the Antifungal Agent Itraconazole,” NEJM (1995) Vol. 333, pp. 664-665.
[26] S.R. Majumdar, F.A. McAlister, D.T. Eurich, R.S. Padwal, and T.J. Marrie, “Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study,” BMJ (2006) Vol. 333, p. 999.
[27] M.G. Mohaupt, MD, R.H. Karas, MD PhD, E.B. Babiychuk, PhD, V. Sanchez-Freire, K. Monastyrskaya, PhD, L. Iyer, PhD, H. Hoppeler, MD, F. Breil and A. Draeger, MD “Association between statin-associated myopathy and skeletal muscle damage,” CMAJ (2009) July 7 Vol. 181 No. 1-2 ; doi:10.1503/cmaj.081785.
[28] A. Mordente, S. A. Santini, G. A. D. Miggiano, G. E. Martorana, T. Petitti, G. Minotti, and B. Giardina, “The Interaction of Short Chain Coenzyme Q analogs with Different Redox States of Myoglobin,” The Journal of Biological Chemistry, (1994) Vol. 269, Mo. 44, pp. 27394-27400.
[29] R.A. Oleka, J. Antosiewicza, J. Popinigisa, R. Gabbianellib, D. Fedelib and G. Falcionib, “Pyruvate but not lactate prevents NADH-induced myoglobin oxidation,” Free Radical Biology and Medicine (2005) June; Vol. 38, Issue 11, pp. 1484-1490; doi:10.1016/j.freeradbiomed.2005.02.018.
[30] D. Papahadjopoulosa “Na+-K+ discrimination by ?$B!H?(Bpure?$B!I?(B phospholipid membranes,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) (1971) Vol. 241, Issue 1, 6 July 1971, pp. 254-259
[31] R.P. Patel, U. Diczfalusy, S. Dzeletovic, M.T. Wilson and V.M. Darley-Usmar, “Formation of oxysterols during oxidation of low density lipoprotein by peroxynitrite, myoglobin, and copper, “Journal of Lipid Research (1996) Vol. 37, pp. 2361-2371.
[32] S. Pitkanen, A. Feigenbaum,, R. Laframboise, and B.H. Robinson, “NADH-coenzyme Q reductase (complex I) deficiency: heterogeneity in phenotype and biochemical findings,” J. Inherit. Metab. Dis. (1996) Vol. 19, pp. 675-686.
[33] E.Y. Plotnikov, A.A. Chupyrkina, I.B. Pevzner, N.K. Isaev, and D.B. Zorov, “Myoglobin causes oxidative stress, increase of NO production and dysfunction of kidney’s mitochondria,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease (2009) Vol. 1792, Issue 8, August pp. 796-803; doi:10.1016/j.bbadis.2009.06.005 [34] T. Pozefsky, R G Tancredi, R T Moxley, J Dupre, and J D Tobin “Effects of brief starvation on muscle amino acid metabolism in nonobese man.” J Clin Invest. (1976) February, Vol. 57, No. 2, pp. 444-449. doi: 10.1172/JCI108295.
[35] S.I. Rao, A. Wilks, M. Hamberg, and P.R. Ortiz de Montellano, “The Lipoxygenase Activity of Myoglobin,” The Journal of Biological Chemistry (1994) Vol. 269, No. 10, pp. 7210-7216.
[36] M. Rizzo, G.A. Spinas, G.B. Rinia and K. Berneis, “Is diabetes the cost to pay for a greater cardiovascular prevention?” International Journal of Cardiology (2009), article in press; doi:10.1016/j.ijcard.2009.03.001
[37] A. Shahapurkar, S. M. Tarvade, N. M. Dedhia, S. Bichu, “Exertional Myoglobinuria Leading to Acute Renal Failure: A Case Report” Indian Journal of Nephrology (2004) Vol. 14, pp. 198-199.
[38] Y. Shimomura, M. Suzuki, S. Sugiyama, Y. Hanaki, and T. Ozawa, “Protective effect of coenzyme Q10 on exercise-induced muscular injury.” Biochem Biophys Res Commun. (1991) Apr 15;176(1):349-55.
[39] J.P. Silva, M. Kohler, C. Graff, A. Oldfors, M.A. Magnuson, P.O. Berggren, and N.G. Larsson, “Impaired insulin secretion and beta-cell loss in tissue-specific knockout mice with mitochondrial diabetes” Nat Genet. (2000) Nov; Vol. 26, No. 3, pp. 336-40.
[40] H. Sinzinger, R. Wolfram, and B.A. Peskar, “Muscular side effects of statins,” J Cardiovasc Pharmacol (2002) Vol. 40, pp. 163-71.
[41] R. Sukhija, MD, S.Prayaga, MD, M. Marashdeh, MD, Z. Bursac, PhD, MPH, P. Kakar, MD, D. Bansal MD, R. Sachdeva, MD, S.H. Kesan, MD, and J.L. Mehta, MD, PhD, “Effect of Statins on Fasting Plasma Glucose in Diabetic and Nondiabetic Patients” Journal of Investigative Medicine (2009) March; Vol. 57, Issue 3, pp. 495-499; doi: 10.231/JIM.0b013e318197ec8b
[42] A. Termana and U.T. Brunk “The Aging Myocardium: Roles of Mitochondrial Damage and Lysosomal Degradation,” Heart, Lung and Circulation (2005) June, Vol. 14, Issue 2, pp. 107-114; doi:10.1016/j.hlc.2004.12.023
[43] G. Wainwright, L. Mascitelli, and M.R. Goldstein, “Cholesterol-lowering Therapy and Cell Membranes. Stable Plaque at the Expense of Unstable Membranes?” Arch. Med. Sci. (2009) Vol. 5, No. 3, pp. 289-295.
[44] T. Walker, J. McCaffery and C. Steinfort, “Potential link between HMG-CoA reductase inhibitor (statin) use and interstitial lung disease,” MJA (2007) Vol. 186, No. 2, pp. 91-94.
[45] P.L. Yeagle, The Biology of Cholesterol (1988) 242 pp. CRC Press, Boca Raton, FL.
[46] F. Xia, L. Xie, A. Mihic, X. Gao, Y. Chen, H.Y. Gaisano and R.G. Tsushima, “Inhibition of Cholesterol Biosynthesis Impairs Insulin Secretion and Voltage-Gated Calcium Channel Function in Pancreatic Beta-Cells,” Endocrinology (2008) Vol. 149, No. 10, pp. 5136-5145.
[47] R.A. Zager and K.M. Burkhart, “Differential effects of glutathione and cysteine on Fe2+, Fe3+, H2O2 and myoglobin-induced proximal tubular cell attack,” Kidney Inernational (1998) Vol. 53, No 6, pp. 1661-1672. doi:10.1046/j.1523-1755.1998.00919.x